O'zbekcha
Русский 
English ИЛМИЙ ҲИСОБОТ
Вирусли касалликлар, гриппнинг барча штаммлари ва COVID-19 билан енгил ва ўрта оғирликда зарарланган беморларни даволашда Рутан препаратини қўллаш самарадорлиги ва хавсизлиги ҳақида
ИЛМИЙ ҲИСОБОТ
Коронавируслар (CoV) - одам ва кўплаб ҳайвонларда нафас йўллари, жигар ва турли органларда оғир инфекцияларини келтириб чиқарувчи бир занжирли мусбат РНК-вируслар ҳисобланади. XXI асрнинг ўтган 20 йили давомида CoV вуруси чақирувчи 3 глобал эпидемия, SARS (2003), MERS (2012) ва COVID-19 кузатилди. Яқинда пайдо бўлган юқумли касаллик CoV (COVID-19) назорат қилиниши лозим бўлган бутун дунё пандемиясига айланди. Шу сабабли COVID-19 га қарши дори воситалари ва вакциналарни тадқиқ этиш ва яратишга жуда катта эхтиёж туғилди.
2020 йил январь ойининг бошларида COVID-19 вирусининг геноми тузилиши аниқланиб, у янги коронавирус (SARS-CoV-2) томонидан келтириб чиқарилгани тасдиқланди. SARS-CoV-2 нинг генетик кетма-кетлиги SARS-CoV билан таққосланганда тахминан 79,6% га ўхшаш бўлиб, бу кетма-кетлик ҳозирги кунга қадар сақланиб қолмоқда.
Коронавирус структураси лабил (ўзгарувчан) ва консерватив оқсиллардан ташкил топган. Коронавирус сиртини қопловчи тикансимон оқсил (S-оқсил) CoV нинг лабил оқсили бўлиб, мутацияга учраши ва шу билан коронавируснинг янги штаммларини ҳосил қилиш имкониятига эга.
COVID-19 га қарши қўлланилаётган турли хил терапевтик воситалар репликациянинг бир ёки бир неча босқичиларига қаратилган. 1 – расмда COVID-19 нинг ҳужайрада кўпайиш механизми ва дори воситалари учун нишонлар кўрсатилган.
Расм 1. SARS-CoV-2 вирусига қарши қўлланиладиган препаратларнинг таъсир механизми.
SARS-CoV-2 нинг spike (S) оқсили ҳужайра юзасидаги ангентензинни ўзгартирадиган фермент 2 (ACE2) билан боғланади.
Ҳужайра цитозолига вируснинг геноми икки йўл билан олиб келинади: 1) TMPRSS2 туридаги трансменбрана серин протеазаси ажралиб фаоллашганидан сўнг плазматик мембрана билан тўғридан тўғри қўшилиши; 2) Эндосомада фаоллашадиган вирионларнинг эндоцитирланиш жараёни кетадиган ҳужайранинг эндоцитар аппаратидан фойдаланган ҳолда. Вирус геноми шунингдек, информацион РНК вазифасини бажариб, у 3CLPro, цистеин протеазаси (PLpro) va RdRp каби оқсилларни трансляция қилади. RdRP – вирус репликацияси учун зарур бўлганлиги туфайли SARS-CoV-2 га қарши дори воситалари учун ажойиб нишон бўла олади.
3СL протеазанинг (3СLPro) вазифаси вирус геноми транскрипцияси натижасида ҳосил бўлган 800 кДа полипротеинни 11 та жойидан парчалашдан иборат. Парчаланиш натижасида 4 та структуравий ва қатор функционал оқсиллар - РНК-га боғлиқ РНК полимераза (nsp12), хеликаза/трифосфатаза (nsp13), рибонуклеаза (nsp14, nsp15), РНК-метилтрансфераза (nsp14, nsp16) ва бошқалар ҳосил бўлади. Улар вирус бўлакларини дубликацияси ва йиғилишида муҳим вазифани бажариши билан бирга вирус билан зарарланишнинг барча негатив таъсирлар қаторида яллиғланиш ва цитокин бўронини чақиришда воситачилик қилади.
Лопинавир/ритонавир протеаза ингибитори сифатида протеолизни тўхтатади. Лопинавир/ритонавир 3CLpro протеазасининг специфик равишда ингибирлайди. Рибавирин ва фавипиравир кенг кўламдаги антивирал фаолликка эга бўлиб, SARS-CoV-2 нинг РНК репликациясини ингибирлайди. Фавипиравир ва ремдесивир РНК га боғлиқ РНК полимераза ферментини ингибирлайди ва бу РНК синтезини секинлашишига олиб келади.
Барча короновирусларнинг консерватив оқсиллари бўлган 3CL протеаза ва РНК га боғлиқ - РНК полимераза (RdRp) тузилишига кўра 90% гомологик (бир хил) [Hackbart M. et al. Proc Natl Acad Sci., 2020; Mu J. et al. Sci China Life Sci., 2020] ва улар CoV вирусининг организмда кўпайиши ва тарқалишида хал қилувчи роль ўйнайди.
SARS-CoV ва SARS-CoV-2 вирусининг 3СL протеаза (3CLРro) оқсили кетма –кетлиги бўйича 96,1% бир-бирига мос келади, шу сбабли 3СL протеаза (3CLРro) оқсили кенг спектр таъсирга эга анти-CoV терапияда муҳим нишон бўла олишини кўрсатади. Бундай типдаги протеазалар коронавирусга ўхшаш таксономик гурух вирусларда кенг тарқалган бўлиб, таъсир кўрсатиш механизми ҳам бир хил ҳисобланади. Протеаза ферментини ингибирланиши вируснинг кўпайишини тўхтатиши ва вируснинг патоген оқсилларининг тарқалишини олдини олишга имкон беради.
Тиббиёт амалиётида ОИВ, грипп, гепатит С ни даволашда қўлланиладиган бир қатор протеаза ингибиторлари COVID-19 ни даволаш учун дори воситаси сифатида таклиф қилинди.
Калетра (иккита протеаза ингибиторларининг ўзгармас нисбатдаги комбинацияси - Лопинавир/ритонавир (LPV/r)) – ОИВ1 га қарши яратилган ва антиретровирус препарати сифатида кенг қўлланилади. Хозирги вақтда COVID-19 ни даволаш учун қўлланилмоқда.
Лопинавир Ритонавир
COVID-19 инфекциясини даволаш схемасида Лопинавир/Ритонавир препаратларининг энг кўп қўлланиладиган дозаси 400 мг/100 мг бўлиб, бир кунда икки маҳал, 14 кун давомида қабул қилинади. Препаратлар таъсирида кўнгил айниши, диарея, гепатотоксик таъсир каби салбий оқибатлар кузатилади. Препаратнинг даволаш курси баҳоси 2 200 000 сўмни ташкил қилади.
Рибаверин – РНК- ва ДНК-вирусларига қарши кенг қамровли таъсирга эга протеаза ингибитори. Рибавериннинг кенг спектрли вирусларга қарши таъсирини инобатга олган холда 2003 йили оғир ўткир респиратор синдроми (SARS) ва 2012 йили Яқин Шарқ респиратор синдроми (MERS) кенг тарқалган вақтда вирусга қарши восита сифатида қўлланилди.
Рибавирин
Бугунги кунда COVID-19 ни даволаш учун қўлланилади. COVID-19 га қарши қўлланиладиган дозаси 500 мг ни ташкил қилиб, кунига 2-3 марта интерферон ёки лопинавир/ритонавир билан комбинацияланган холда 10 кун давомида қабул қилинади [National Health Commission of the People’s Republic of China. COVID-19 diagnosis and treatment plan (trial version 7). 2020]. Бироқ препаратни COVID-19 га қарши юқори дозада қўлланиши прогрессив анемия, гипомагнемия, гипокальцимия, брадикардия каби бир қатор ножўя ҳолатларни келтириб чиқаради. Препаратнинг даволаш курси баҳоси 400 минг сўмни ташкил килади.
3СL потеазаси ингибиторлари ҳисобланган, SARS-CoV-2 вирусини бостириш хусусиятига эга бўлган препапаратлар қаторига шунингдек, тўғридан-тўғри гепатит С (HCV) вирусига таъсир этувчи боцепревир протеаза ингибиторини, гепатит С га қарши дори воситаси - телавпривирни ва ОИВ га қарши қўлланилувчи антиретровирус препарат – нелфинавирни мисол қилиб келтириш мумкин. Бу препаратларни COVID-19 га қарши қўллашдаги асосий камчилиги уларнинг етарлича самарага эга эмаслиги бўлиб, шунинг учун улар амалиётда кенг қўлланилмайди.
РНК-га боғлиқ РНК-полимераза (RdRp) – РНК геномининг бир неча нусхаларини яратувчи вирус репликацион аппаратининг асосий компоненти ҳисобланади. Турли вирусларнинг RdRp ферменти бир-бирига жуда ўхшаш ва улар одам полимеразасидан буткул фарқ қилади. Шунинг учун вирусларнинг RdRp ферменти ингибиторлари COVID-19 ва гриппга қарши самарали дори воситалари яратишда потенциал терапевтик стратегияга эга. РНК-полимераза ингибиторлари вирус кўпайишига тўсқинлик қилади ва шу сабабли COVID-19 ни даволашда РНК-полимераза ингибитори сифатида вирусга қарши препаратлар қўлланилмоқда.
Ремсидивир - РНК-га боғлиқ РНК-полимераза ингибиторлари қаторига киради.
Ремдесивир
Ремсидивир - РНК-га боғлиқ РНК полимераза ингибитори сифатида Эбола вирусини даволаш мақсадида 2015 йили яратилган. Бироқ бир қатор ножўъя таъсирлари сабаб тиббиёт амалиётида кенг фойдаланилмаган. Ҳозирда COVID-19 ни даволаш учун кўп давлатларда кунига 200 мг дозада, 100 мг дан вена орқали 9-10 кун давомида қўлланилмоқда. Препарат қатор ножўя таъсирларни намоён қилиб, улардан жигар ферментларининг ортиши, диарея, тошмалар, буйрак функциясининг бузилиши, артериал гепотензия ва бошқаларни санаб ўтиш мумкин. Препарат 1 амуласининг нархи 500 минг сўм, даволаш курси 6-10 ампулани ташкил қилади.
Фавипиравир (Япония) – аналоги Авифавир (Россия) РНК-га боғлиқ РНК полимераза ингибитори.
Фавипиравир
Фавипиравир грипп вирусининг барча штаммлари, жумладан, А, В, С типларини даволаш мақсадида яратилган. Кўплаб мамлакатларда COVID-19 ни даволашда қўлланилмоқда. Қўлланилиш дозаси 1600 мг дан биринчи куни суткасига икки маҳал, кейинчалик 800 мг дан 2 -10 кун давомида суткасига икки маҳал. Препаратни жигар ва буйрак етишмовчилиги бўлган беморларга тавсия этилмайди. Препаратнинг даволашнинг курси баҳоси 900 00 – 1 000 000 сўмни ташкил килади.
Шундай қилиб, ҳозирда қўлланилаётган дори воситалари ёки РНК-полимераза ёки 3СL протеаза ингибитори ҳисобланиб, COVID-19 ни даволаш учун, худди ОИТВ-1 ва ОИТС (СПИД) инфекцияларини даволаш каби, антиретровирус препаратлар комбинациясини ёки улар асосида ҳосил қилинган “коктейли” препаратлар шаклида қўлланилмоқда [Collier AC, Coombs RW, Schoenfeld DA, Bassett RL, Timpone J, Baruch A, Jones M, Facey K, Whitacre C, Mc Auliffe V J, etal. 1996. Treatment of human immunodeficiency virus infection with saquinavir, zidovudine, and zalcitabine. AIDS Clinical Trials Group. N Engl J Med 334: 1011–1017].
Сўнгги йилларга SARS-COV-2 ни даволашда ножўъя таъсирларга эга бўлмаган самарали дори воситалари яратиш мақсадида ўсимлик хом ашёсидан ажратиб олинган табиий бирикмалар орасидан 3СL-протеаза ва РНК- полимераза ингибиторларини излаш бўйича қизғин изланишлар олиб борилмоқда. Биологик фаол бирикмалар, айниқса гидролизланувчи таннинлар, флавоноидлар ва катехинлар тадқиқотчиларнинг диққатини ўзига жалб қилиб, улардан коронавирусни даволаш учун ножўъя таъсирларга эга бўлмаган самарали дори воситаларини яратишда истиқболли эканлиги такидланган [Satyam Singh et al. Journal of Biomolecular Structure and Dynamics 2020; Borgio et al. Arch. Med. Sci., 2020].
Бир қатор тадқиқотлар натижасига кўра, бир неча флавоноидларнинг танланган композицияси бир вақтнинг ўзида бир неча нишонлар билан аффин таъсирлашуви туфайли самарали бўлиши ва ушбу бирикмалар учун кўп нишонли таъсир механизмидан фойдаланиш афзал эканлигини тасдиқланган.
Ўзбекистон Республикаси Фанлар академияси Биоорганик кимё институтида Ошловчи тотум Rhus coriaria (сумах) ўсимлигидан ажратиб олинган Рутан препаратиниг тадқиқотлар 10-15 йил мобайнида олиб борилган.
Рутан препарати грипп вирусининг А ва В типларини даволаш мақсадида яратилган [патент UZ IAP 04524 «Средство, обладающее противогриппозным действием» 31.07.2012].
Умумий токсикологияни ўрганиш натижасида Рутан заҳарсиз моддаларнинг V синфига мансублиги, кумулятив хоссаларга эга эмаслиги, сурункали юборилганда тажриба ҳайвонларининг периферик қони катталикларига, буйрак, жигар ва ички органлар патоморфологиясига хеч қандай токсик таъсир кўрсатмаслиги аниқланган. Специфик токсикологияни ўрганиш юзасидан тадқиқотлар препарат маҳаллий-қўзғатувчи, аллергик, мутаген, иммунотоксик, тератоген ва эмбриотоксик таъсирларга эга эмаслигини кўрсатган.
Рутан препарати антирадикал фаолликни намоён қилиб, биомембраналарда липид ва оқсилларнинг оксидаланишини олдини олади. Митохондриялардаги ноферментатив Fe2+/аскорбат билан индукцияланган липидларнинг пероксидли оксидланиш ПОЛ моделида препаратнинг юқори антиоксидант фаоллиги кўрсатилган.
«Рутан таблеткалари. 0,025» №20 РНК-вируслари: грипп А ва В вируси штаммлари, аденовируслар, парамиксовируслар, герпес вируси, цитомегаловирусга нисбатан кенг қамровли юқори фаолликка эга дори восита сифатида 2015 йил ЎзР Соғлиқни Сақлаш Вазирлиги томонидан тиббиёт амалиётида қўллаш учун руҳсат этилган.
Ножўъя таъсирларга эга эмаслиги ва заҳарсиз моддалар қаторига кирганлиги туфайли катталар ва 6 ёшдан катта болалар учун грипп ва бошқа респиратор-вирусли касалликлар, шу жумладан SARS COV-2 нинг енгил шаклини даволаш ва профилактикасида қўллашга руҳсат этилган (Қўлланиш йўриқномаси илова қилинади).
Рутан препаратининг SARS-COV-2 коронавирусига қарши самарадорлигини аниқлаш мақсадида, 2020 йилда қатор илмий-тадқиқот муассасалари олимлари билан хамкорликда, жумладан Хитой Фанлар Академиясининг биологик фаол моддалар скрининги бўйича жахонда етакчи марказлари - Шанхай Материя ва тиббиёт институти (проф. Jingshan SHEN), Ухан вирусология институти (проф. Gengfu XIAO), Шинжон физика ва кимё техника институтида (проф. Hoji Akber AISA) қўшимча илмий изланишлар олиб борилди. Натижада, Рутан препарати SARS-COV-2 вирусининг иккита муҳим ферментлар тизимини самарали ингибирлаши аниқланди.
Рутан препаратининг SARS-CoV-2 вируси 3CL протеазасини ингибирлаш хусусиятининг тадқиқотлари
Рутан препарати in vitro шароитида олиб борилган тадқиқотларда вирусининг 3СL протеаза ферменти фаоллигини ингибирлашини кўрсатди.
Назорат препарати сифатида юқори фаолликда вирус репликациясини 3СL протеазасини ингибирлаш орқали тўхтатувчи ўсимлик хом-ашёсидан ажратиб олинадиган Байкалеин флавоноидидан фойдаланилди. Юқори фаолликка эга бўлишига қарамай бугунги кунда Байкалеин флавоноидини клиник олди ва клиник тадқиқотлари амалга оширилмаган.
Ингибирланиш жараёнинг кучайиши Рутан концентрациясининг ортишига тўғри пропорционал эканлиги аниқланиб, бунда 3CL протеазаси фаоллигини ингибирланиши препаратнинг 0.5 мкМ миқдорида 17.7% тенг бўлган бўлса, миқдорнинг 50 мкМ га қадар ортиб бориши натижасида ингибирланиш 97.5% га қадар ортиши кўрсатилди.
1-жадвал. SARS-CoV-2 вирусининг 3CL протеазасининг ингибирланишига Рутан, Лопинавир ва Байкалеин препаратларини таъсири
|
No. |
Моддалар |
SARS-CoV-2 3CL протеазасининг фаоллиг |
IC50 |
||
|
0,5 мкМ |
5 мкМ |
50 мкМ |
|
||
|
1 |
Рутан |
17,7 |
64,4 |
97,5 |
2.9 |
|
2 |
Лопинавир |
|
50.0 |
||
|
3 |
Байкалеин |
|
0.94 |
||
а б
2. расм. Рутан (а) ва Байкалеин (б) препаратининг 3CL (Mpro) протеазасини ингибирлаш фаоллиги
Рутанни SARS-CoV-2 вирусининг 3CL протеазасини ингибирлаш фаоллиги Байкалеин флавоноиди билан таққосланиши натижасида Рутан препаратнинг фаоллиги бугунги кунда хали клиник олди ва клиник тадқиқотлари амалга оширилмаган Байкалеиндан 3 марта камроқ эканлиги , лекин бугунги кунда қўлланилаётган Калетра препаратидан 17 марта самарали эканлиги кўрсатилди.
Шундай қилиб, Рутан SARS-Cov-2 вирусининг 3СL протеазаси фаоллигини ингибирлайди ва натижада вирус билан зарарланишнинг барча негатив таъсирлар қаторида яллиғланиш ва цитокин бўронини чақиришда воситачилик қиладиган структуравий ва функционал оқсиллар ҳосил бўлишини тўхтатади.
Рутаннинг SARS-CoV-2 вируси РНК-га боғлиқ РНК-полимеразасини ингибирлаш фаоллиги тадқиқотлари
Хужайра SARS-CoV-2 вируси билан зарарланганидан сўнг, вируснинг асосий вазифаси янги вирус капсидларини яратишдан иборат бўлади. Зарарланиш жараёни вирус РНК синининг янги нусхалари яратилишидан бошланади ва бу вазифани РНК га боғлиқ - РНК полимераза (RdRp) ферменти бажаради. Ушбу фермент кўплаб янги вирусларни ҳосил бўлишида РНК геном нусхаларининг яратувчи репликацион аппаратининг асосий компоненти ҳисобланади. РНК га боғлиқ - РНК полимеразани ингибирланиши репликация жараёни ва вируснинг кўпайишини камайтиради.
SARS-CoV-2 вирусининг РНК га боғлиқ - РНК полимераза фаоллигини Рутаннинг таъсирида ингибирланиши турли хил моделларда ўрганилди:
- in vitro моделида SARS-CoV-2 вирусининг РНК га боғлиқ - РНК полимеразасини ингибирланиши кўрсатилди.
Лейкемия ва инсон иммунитет танқислиги вирусларининг тескари транскрептазаси ингибитори бўлган табиий флавоноид – Мирицетин таққослаш препарати сифатида, тузилиши жихатидан яқин бўлганлиги учун қўлланилди. Бугунги кунда хитойлик ихтирочи - тадқиқотчилар гурухи ушбу препаратнинг клиник тадқиқотлари ва уни тадбиқ қилиш бўйича тадқиқотлар олиб бормоқдалар.
Олиб борилган тадқиқотлар натижасида Рутан препарати SARS-CoV2 вирусининг RdRP ферментини ингибирлаш фаоллигига эга эканлиги ва унинг ярим ингибирланиш концентрацияси - IC50 291 нМ га тенг эканлиги аниқланди (3-расм).
а б
3. расм. Рутан (а) ва Мирицетин (б) препаратининг SARS-CoV-2 RdRP ферментини ингибирлаш фаоллиги
2-жадвал. Рутана ва Мирицетиннинг RdRP ферментини ингибирлаш фаоллиги
|
Моддалар |
RdRP ферментини ингибирловчи концентрация, IC50 (µM) |
|
Рутан |
0.29 |
|
Мирицетин |
1.1 |
In vitro шароитида SARS-CoV-2 вирусининг RdRP ферментини ингибирланиши бўйича RdRP ферментининг табиий ингибитори Мирицетинга солиштирма тадқиқот натижаларига кўра Рутаннинг фаоллиги Мирицетинга нисбатан 3.8 марта юқори эканлиги кўрсатилди. Рутан препарати РНК га боғлиқ - РНК полимераза (RdRp) ингибитори эканлиги ҳамда хужайрада вируснинг репликацияси ва кўпайишини олдини олиши тасдиқланди.
2. Рутан препаратининг антивирал фаоллигини in vitro шароитида SARS-CoV-2 билан зарарланган Vero E6 ҳужайраларида ҳам текширилди. Тадқиқотлар Ремдесивир препаратига солиштирилган холда олиб борилди.
Олинган натижалар шуни кўрсатдики, Рутан учун вирусга қарши ярим максимал самарали концентрацияси (EC50) 5,84 мкМ га тенг бўлди. Ремдесивирда EC50 қиймати 2,0 мкМ ташкил этади. (4.а.- ва 4.б. - расмлар).
а б
4. – расм. SARS-CoV-2 билан зарарланган Vero E6 ҳужайраларда Рутан (а) ва Ремдесивира (б) препаратининг антивирал фаоллиги
Олиб борилган тадқиқотлар натижасида Рутан препаратининг SARS-CoV-2 вирусига қарши самарали антивирал концентрацияси - ЕС50 Ремдесивирга нисбатан 2.9 марта кичиклиги аниқланди.
Такидлаш жоизки, Рутан препаратининг антивирал фаоллиги камроқ бўлишига қарамай, унинг ўта муҳим ҳусусияти, бир вақтнинг ўзида иккита муҳим ферментлар тизими - протеаза ва РНК га боғлиқ - РНК полимеразани самарали ингибирлаши механизмига эга эканлиги бўлиб, монопрепарат - Ремдесивир фақат РНК полимеразани самарали ингибирлайди. Бундан ташқари Рутаннинг зарарсизлиги ва фойдаланишда хавфсизлиги унинг устун жихати ҳисобланади.
Шундай қилиб, SARS-COV-2 вируси мисолида, Рутан препарати вирусларнинг иккита муҳим ферментлар тизимини самарали ингибирлаши аниқланди:
- in vitro шароитида SARS-Cov-2 вирусининг 3СL протеаза ферменти фаоллигини ингибирлаши ва бугунги кунда клиник олди ва клиник синовлари амалга оширилмаган Байкалеиндан 3 марта камроқ фаоллигига қарамай, амалиётда қўлланилаётган Калетра препаратидан 17 марта самарали эканлиги Рутанни in vivo шароитида вирус кўпайишини тўхтатиш эҳтимоллиги катта эканлигини англатади.
- in vitro шароитидаги тадқиқотларда SARS-CoV-2 вирусининг РНК-га боғлиқ РНК-полимеразасини (IC50=291 нМ) Мирицетинга нисбатан 3 марта самарали ингибирлаши Рутан препарати РНК-га боғлиқ РНК-полимеразанинг ингибитори эканлигини ва хужайрада вируснинг реплекацияси ва кўпайишига тўсқинлик қилишини тасдиқлайди.
- Препарат Vero- E6 ҳужайра культурасида –SARS-CoV-2 инфекциясига қарши фаолликни намоён қилиб, вирусга қарши ярим максимал самарали концентрацияси (EC50) 5,84 мкМ га тенг бўлди. Ремдесивирда EC50 қиймати 2,0 мкМ ташкил этади.
Беморлар хавфсизлигини таъминловчи асосий талаблардан бири препаратларнинг зарарсизлиги ҳисобланиб, дори воситасини яратилишида бу жихатга катта эътибор берилади. Бугунги кунда COVID-19 даволаш учун қўлланилаётган препаратларнинг аксарияти ножўъя таъсирларни намоён қилади. Рутан препарати эса ўзининг организмда енгил қабул қилиниши ва хавфсизлиги билан қўлланилаётган препаратлардан устун туради (3-жадвал).
3- жадвал. COVID-19 ни даволашда қўлланилаётган вирусга қарши препаратларни хавфсизлигини бўйича солиштирма хусусиятлари
|
Препаратлар |
LD50, мг/кг |
Ножўя таъсирлари |
|
Рутан |
4 800-5 600 |
- |
|
Ремдесивир |
|
жигар ферментларининг ортиши, диарея, тошмалар, буйрак функциясининг бузилиши, артериал гепотензия |
|
Фавипиравир |
> 2 000 |
Эритроцитлар ишлаб чиқарилишининг камайиши, жигар фаолияти параметрларини ортиши, гепатоцитлар вакуолизациясининг ортиши, тератогенлик |
|
Калетра |
2500 |
Диарея, кўнгил айнаши, безовталик, аллергик реакциялар, астения, бош оғриғи, миалгия, артралгия, миокард инфаркти, тутқаноқ ва лактоацетоз |
SARS-CoV-2 вирусига қарши Рутан препаратини қўлланиши истиқболли эканлигининг мухокамаси даврида у “цитокинин бўрони”ни чақириши мумкинлиги хақида гумонлар пайдо бўлди.
Шунинг учун, ЎзР ФА Иммунология ва инсон геномикаси институти билан хамкорликда Рутан препаратининг иммунотроп ва интерферон- индукторлик хусусиятлари хозирда қўлланиладиган интерферон индукторларига солиштирган холда, in vitro шароитида Т-лимфоцитлар - CD4 + Т-хелперлар/индукторлар ва CD8 + Т-цитотоксик лимфоцитлар модел хужайраларида ўрганилди. Олинган натижалар асосида Рутан препарати иммуностимуляторлик хусусиятига эга эмаслиги кўрсатилди.
Рутан препарати таъсирида ИФН-альфа индукцияси кузатилмаганлиги препаратнинг интерферон индуктори эмаслигидан дарак берди. ИФН-гамма интерферонининг ишонарли даражада ортмаганлигини антивирал эффект натижасида яллиғланишга қарши иммунитеннинг сезиларсиз стимуляцияланиши деб баҳоланди.
Рутана таъсирида ИЛ-1 бетта ишлаб чиқарилиши қисман камайганлиги препаратнинг яллиғланишга қарши самарасини яна бир бор тасдиқлади.
Рутан ИЛ-6 ишлаб чиқарилишини индукцияламаганлиги туфайли иммун хужайраларини фаоллаштирмади ва цитокинин бўронини келтириб чақирмади.
Шундай қилиб, Рутан таъсирида асосий интерферонлар ( ИФН-альфа ва ИФН-гамма) индукциясини аниқлаш бўйича олиб борилган тадқиқотлар натижасида Рутан аниқ иммунотроп ва иммуностимуляторлик тасирига эга эмаслиги ва кучсиз интерферон индуктори бўлиб, “цитокинин бўрони”ни бошланишига сабаб бўлмаслиги кўрсатилди (ЎзР ФА Иммунология ва инсон геномикаси институти ҳисоботи илова қилинади).
Бугунги кунда препаратни Республика ва хорижда патентлаш жараёни давом этаётганлиги туфайли, унинг бир қатор хусусиятлари очилмади.
Рутан препаратининг клиник тадқиқотлари.
ЎзР ССВ Вирусология институти томонидан «Короновирус инфекцияли беморларни даволаш учун 1 – сонли Зангиота маҳсус шифохонаси” клиник базасида “Рутан таблеткалари, 100 мг” №20 препаратининг клиник синовлари муваффақиятли ўтказилди. Клиник синовлар давомида синов гуруҳидаги беморларнинг лаборатория таҳлилари қаторида COVID-19 вирусига реал вақтдаги ПЦР тахлилари ва С-реактив оқсили миқдорини аниқлаб борилди. Олиб борилган синовлар шуни кўрсатдики:
- Коронавирус инфекциясининг ўртача оғирликдаги шакли билан касалланган 103 та беморлар “Рутан таблеткаси, 100 мг № 20” ни кунига 2 марта 4-5 кун давомида қабул қилганидан сўнг, уларнинг COVID-19 га ПЦР-тест кўрсаткичи манфий бўлиб, вирусимиянинг давомийлиги минимал бўлган. Беморларда оксигенацияга эхтиёж сезадиган критик холатлар кузатилмаган. Бу натижалар Рутан препарати COVID-19 вируснинг 3CLpro ферментини ингибирлашидан олинган маълумотларни тасдиқлайди.
- Синов гуруҳидагилар кунига 2 марта “Рутан таблеткаси, 100 мг № 20” ни қабул қилганда, препарат яллиғланишга қарши таъсир кўрсатган, бу эса COVID-19 да яллиғланиш жараёнининг асосий медиатори бўлган С-реактив оқсил миқдорининг статистик жиҳатдан сезиларли пасайиши билан ифодаланган ҳамда вирусимиянинг давомийлиги қисқарган.
Олиб борилган клиник синовлар натижасида Рутан препаратини ўртача оғирликдаги COVD-19 инфекцияси билан зарарланган беморларни даволаш учун тавсия этилган (ЎзР ССВ Вирусология Институти ҳисоботи илова қилинади).
SARS-CoV-2 туфайли бутун дунё пандемиясининг бошланиши билан дунё олимлари тарафидан ўсимликлар полифеноллари ва уларнинг ҳосилаларини вирусли касалликларни даволаш ва профилактикаси учун истиқболли бирикмалар эканлиги туфайли тадқиқотлар олиб бормоқдалар.
Шундай қилиб, эллаготаннинлар комплексидан ташкил топган Рутан препарати SARS-COV2 инфекциясига қарши ўсимликлар асосида яратилган табиий дори воситаси бўлиб, бир вақтнинг ўзида:
1. Вируснинг 3CLpro протеазасини ингибирлайди ва натижада патологик ва яллиғланиш жараёнларини чақирувчи структуравий ва функционал оқсиллар ҳосил бўлишига тўсқинлик қилиб, патологик жараёнлар ва “цитокинин бўрони”ни олдини олади.
2. SARS-CoV-2 вирусининг РНК-га боғлиқ РНК-полимераза ферментини ингибирлайди ва натижада коронавируснинг ҳужайрада кўпайиши ва тарқалишини тўхтатади.
“Рутан таблеткалари, 25 мг” №20 грипп вирусининг барча штаммлари ва енгил формадаги COVID-19 учун самарали ҳамда 6 ёшдан катта беморлар учун, “Рутан таблеткалари, 100 мг” №20 грипп вирусининг барча штаммлари ва ўртача оғирликдаги COVD-19 шакли учун қўллашга тавсия этилади.
Рутан препарати икки тарафлама антивирал таъсирга эга эканлиги, ножўъя таъсирининг йўқлиги, организм томонидан яхши қабул қилиниши, зарарсизлиги ҳамда таннарҳининг анча арзонлиги билан ҳозирги вақтда коронавирус инфекциясини даволашда қўлланаётган мавжуд препаратларга нисбатан афзалликка эга.
Коронавирус мавзусида дунёда сўнгги бир йил ичида нашр этилган ишлар:
1. Gao Y, Yan L, Huang Y, Liu F, Zhao Y, Cao L, Wang T, Sun Q, Ming Z, Zhang L, Ge J, Zheng L, Zhang Y, Wang H, Zhu Y, Zhu C, Hu T, Hua T, Zhang B, Yang X, Li J, Yang H, Liu Z, Xu W, Guddat LW, Wang Q, Lou Z, Rao Z (2020) Structure of the RNA-dependent RNA polymerase from COVID-19 virus. Science. https ://doi.org/10.1126/scien ce. abb74 98
2. Hackbart M, Deng X, Baker SC (2020) Coronavirus endoribonuclease targets viral polyuridine sequences to evade activating host sensors. Proc Natl Acad Sci USA 117:8094–8103
3. Lan J, Ge J, Yu J, Shan S, Zhou H, Fan S, Zhang Q, Shi X, Wang Q, Zhang L, Wang X (2020) Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor. Nature. https ://doi.org/10.1038/s4158 6-020-2180-5s
4. Shang J, Ye G, Shi K, Wan Y, Luo C, Aihara H, Geng Q, Auerbach A, Li F (2020) Structural basis of receptor recognition by SARS-CoV-2. Nature. https ://doi.org/10.1038/s4158 6-020-2179-y
5. Walls AC, Park Y-J, Tortorici MA, Wall A, McGuire AT, Vessler D (2020) Structure, function, and antigenicity of the SARSCoV-2 spike glycoprotein. Cell 180:281–292
6. Mu J, Xu J, Zhang L, Shu T, Wu D, Huang M, Ren Y, Li X, Geng Q, Xu Y, Qiu Y, Zhou X (2020) SARS-CoV-2-encoded nucleocapsid protein acts as a viral suppressor of RNA interference in cells. Sci China Life Sci 63:10
7. B.R. Beck, B. Shin, Y. Choi, S. Park, K. Kang Predicting commercially available antiviral drugs that may act on the novel coronavirus (SARS-CoV-2) through a drug-target interaction deep learning model Comput Struct Biotechnol J, 18 (2020), pp. 784-790, 10.1016/j.csbj.2020.03.025
8. Shannon A., Selisko B., Le N., Huchting J., Touret F., Piorkowski G. et al. Favipiravir strikes the SARS-CoV-2 at its Achilles heel, the RNA polymerase. bioRxiv. 2020; (2020.05.15.098731; 2020.05.15.098731. [preprint]) https://doi.org/10.1101/2020.05.15.098731
9. A.D. Rathnayake et al. 3C-like protease inhibitors block coronavirus replication in vitro and improve survival in MERS-CoV–infected mice. Science Translational Medicine 19 Aug 2020: Vol. 12, Issue 557, eabc5332, DOI: 10.1126/scitranslmed.abc5332
10. Ibrahim Khalifai et al Therapeutic Effects of the Combination of Alpha-Lipoic Acid (ALA) and Coenzyme Q10 (CoQ10) on Cisplatin-Induced Nephrotoxicity Int J Inflam. 2020 Apr 9; 2020:5369797. doi: 10.1155/2020/5369797. eCollection 2020.
11. Abdo A. Elfikya and Eman B. Azzamb Novel guanosine derivatives against MERS CoV polymerase: An in silico perspective. J Biomol Struct Dyn. 2020: 1–9. doi: 10.1080/07391102.2020.1758789
12. F. Borgio, H.S. Alsuwat, W.M. Al Otaibi, A.M. Ibrahim, N.B. Almandil, et al. State-of-the-art tools unveil potent drug targets amongst clinically approved drugs to inhibit helicase in SARS-CoV-2// Arch. Med. Sci., 16 (3) (2020), pp. 508-518, 10.5114/aoms.2020.94567
13. Satyam Singh, Md Fulbabu Sk, Avinash Sonawane, Parimal Kar & Sushabhan Sadhukhan (2020) Plant-derived natural polyphenols as potential antiviral drugs against SARS-CoV-2 via RNA‐dependent RNA polymerase (RdRp) inhibition: an in-silico analysis, Journal of Biomolecular Structure and Dynamics, DOI: 10.1080/07391102.2020.1796810
14. J. Ziebuhr, E.J. Snijder, A.E. Gorbalenya Virus-encoded proteinases and proteolytic processing in the Nidovirales J Gen Virol. 2000 Apr; 81 (Pt.4): 853-79. doi: 10.1099/0022-1317-81-4-853
15. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, Goldsmith JA, Hsieh CL, et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science. 2020;367: 1260–1263. pmid:32075877
16. Yan R, Zhang Y, Li Y, Xia L, Guo Y, Zhou Q. Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2. Science. 2020; 367:1444–8.
17. Ghosh R., Chakraborty A., Biswas A., Chowdhuri S. Evaluation of green tea polyphenols as novel corona virus (SARS CoV-2) main protease (Mpro) inhibitors – an in-silico docking and molecular dynamics simulation study. J Biomol. 2020:1–13.
18. Utomo R.Y., Meiyanto E. Revealing the potency of citrus and galangal constituents to halt SARS-CoV-2 infection. Preprints. 2020 doi: 10.20944/preprints202003. 0214.v1. 2020030214.
19. Das S., Sarmah S., Lyndem S., Singha Roy A. An investigation into the identification of potential inhibitors of SARS-CoV-2 main protease using molecular docking study. J Biomol. 2020:1–11.
20. Jo S., Kim S., Shin D.H., Kim M.S. (2020) Inhibition of SARS-CoV 3CL protease by flavonoids. J. Enzyme Inhib. Med. Chem., 35(1): 145–151. doi: 10.1080/14756366.2019.1690480.
21. Jin Z., Du X., Xu Y. et al. (2020) Structure of Mpro from COVID-19 virus and discovery of its inhibitors (https://doi.org/10.1038/s41586-020-2223-y)
22. McKee D.L., Sternberg A., Stange U., Laufer S., Naujokat C. Candidate drugs against SARS-CoV-2 and COVID-19. Pharmacol Res. 2020;157:104859.
23. Marinella M.A. Indomethacin and resveratrol as potential treatment adjuncts for SARS-CoV-2/COVID-19. Int J Clin Pract. 2020.
24. Wu C., Liu Y., Yang Y., Zhang P., Zhong W., Wang Y., Wang Q., Xu Y., Li M., Li X. Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods. Acta Pharm Sin B. 2020;10: 766–788
25. Singh S., Sonawane A., Sadhukhan S. Plant-derived natural polyphenols as potential antiviral drugs against SARS-CoV-2 via RNA‐dependent RNA polymerase (RdRp) inhibition: an in-silico analysis. J Biomol. 2020:1–16.
26. Cheng L., Zheng W., Li M. et al. (2020) Citrus Fruits are rich in flavonoids for immunoregulation and potential targeting ACE2 (https://www.preprints.org/manuscript/202002.0313/v1)
27. Zhao Y, Zhao Z, Wang Y, Zhou Y, Ma Y, Zuo W. Single-cell RNA expression profiling of ACE2, the putative receptor of Wuhan 2019-nCov. bioRxiv 2020 Jan 26. doi: 10.1101/2020.01.26.919985
28. Li R, Qiao S, Zhang G. Analysis of angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) from different species sheds some light on cross-species receptor usage of a novel coronavirus 2019-nCoV. J Infect 2020 Feb 21 [Epub ahead of print]. doi: 10.1016/j.jinf.2020.02.013.
29. W. Dai et al., Structure-based design of antiviral drug candidates targeting the SARS-CoV-2 main protease Science 10.1126/science.abb4489 (2020).
30. M. Wang, R. Cao, L. et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 30, 269–271 (2020). doi:10.1038/s41422-020-0282-0
31. R. Lu, X. Zhao et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: Implications for virus origins and receptor binding. Lancet 395, 565–574 (2020). doi:10.1016/S0140-6736(20)30251-8
32. Y. Chen, Q. Liu, D. Guo, Emerging coronaviruses: Genome structure, replication, and pathogenesis. J. Med. Virol. 92, 418–423 (2020). doi:10.1002/jmv.25681
33. John B. Moore and Carl H. June Cytokine release syndrome in severe COVID-19 Science 368 (6490), 473-474.DOI: 10.1126/science.abb8925originally published online April 17, 2020
34. M. Thoms et al., Structural basis for translational shutdown and immune evasion by the Nsp1 protein of SARS-CoV-2 Science, 10.1126/science.abc8665 (2020).
35. Derek K Chu, Elie A Akl, et al. Physical distancing, face masks, and eye protection to prevent person-to-person transmission of SARS-CoV-2 and COVID-19: a systematic review and meta-analysis The Lancet June 2020 DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31142-9